Esta es una de las principales amenazas ambientales para la cuenca Putumayo-Içá. La creciente inmigración, las quemas no controladas, las malas prácticas de agricultura y ganadería, la mala planeación de infraestructura, la minería ilegal, los cultivos ilícitos, entre otras, son las principales causas de la deforestación, la cual aumenta la erosión y la escorrentía de los suelos, facilitando la entrada de contaminantes y sedimentos a los hábitats acuáticos, generando cambios irreversibles en los ríos y bosques, amenazando la generación de servicios ecosistémicos y, por lo tanto, el bienestar de las comunidades locales.

Los ríos, lagos y lagunas de la cuenca se encuentran en condiciones ambientales relativamente buenas en comparación con otras cuencas de la región amazónica. Estas albergan una gran variedad de microhábitats que sostienen la diversidad biológica de la región y la provisión de los servicios de los ecosistemas. Sin embargo, el uso del mercurio en la minería o de sustancias químicas como pesticidas o insecticidas en la agricultura o en la industria de hidrocarburos, y los desechos generados por las actividades humanas y las aguas residuales no solo contaminan los suelos y las aguas de la cuenca, sino que también afectan la salud de las especies y de las poblaciones humanas, quienes consumen los recursos naturales. Diferentes estudios realizados en Colombia, Perú y Brasil para medir los impactos en la salud de la población amazónica evidencian altos niveles de contaminación por el consumo de mercurio en el pescado, lo cual afecta los sistemas nervioso, digestivo e inmunológico, incluso desde la etapa de gestación.

Las altas temperaturas, las sequías y las lluvias extremas debidas al cambio climático afectan la dinámica ecológica de la cuenca y el bienestar socioeconómico de las comunidades locales, quienes dependen de los recursos naturales para su sustento. Durante siglos, estas comunidades han conservado y aprovechado sus territorios basadas en conocimientos tradicionales como las épocas propicias para la siembra, la cosecha o la pesca, según los ciclos del clima; pero, la alteración de los mismos dificulta estas actividades. En algunas partes de la Amazonía, la pesca es la principal fuente de ingresos de más de la mitad de las familias, por lo que son altamente vulnerables a los eventos asociados al cambio climático.

Aunque la pesca contribuye a la seguridad alimentaria y es la principal fuente de ingresos de las comunidades locales, las malas prácticas en el aprovechamiento de los recursos pesqueros ponen en riesgo la disponibilidad de los mismos. En los últimos años, por ejemplo, algunas especies como el dorado (Brachyplatystoma rousseauxii) y el lechero (Brachyplatystoma filamentosum) han disminuido su población y disponibilidad debido a la sobrepesca, facilitada por técnicas de captura como redes y palangres, una mayor demanda-consumo, la falta de acuerdos de veda y la pesca continua de individuos no reproductivos. El dorado y el lechero han sido reemplazados gradualmente por otras especies menores de bagre y bocachico (Prochilodus nigricans). Las prácticas insostenibles también han afectado a las tortugas de agua dulce, las cuales son un recurso importante para las comunidades ribereñas de la región, tanto para su alimentación como para su uso medicinal. Muchas de las especies, y de sus huevos, se comercializan a gran escala, poniéndolas en riesgo de extinción.